Автор: Кокенова Жансая Чавдурбаена
Врач общей практики
Г.Уральск, клиника:Uniserv Medical center
Ключевые слова: предиабет, сахарный диабет 2 типа, метформин, сердечно- сосудистые заболевания.
Предиабет как междисциплинарная проблема: определение, риски, подходы к диагностике и профилактике сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых осложнений
Актуальность
Предиабет — состояние, предшествующее развитию сахарного диабета 2 типа (СД2), при котором показатели гликемии уже превышают норму, но еще не достигают значений, позволяющих поставить диагноз СД2. В 2013г были опубликованы совместные рекомендации Европейского кардиологического общества (ESC) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD), посвященные ведению пациентов с СД2, предиабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) . В преамбуле данных рекомендаций подчеркивалось наличие тесной патогенетической взаимосвязи между СД2/предиабетом и ССЗ. Это связь становится еще более актуальной, учитывая, с одной стороны, стойкую тенденцию к росту распространенности нарушений углеводного обмена в популяции, а с другой то обстоятельство, что у пациентов с дизгликемией именно сердечно- сосудистые осложнения (ССО) являются основной причиной смертности . Однако если значимость СД2 как фактора риска ССЗ широко известна и его наличие сразу стратифицирует большинство пациентов в группу высокого или очень высокого сердечно- сосудистого риска, то вклад предиабета в развитие ССЗ пока остается недооцененным как среди терапевтического и кардиологического сообществ в целом, так и в рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике.
Факторы риска развития предиабета и СД2
Ведущих эндокринологических обществ подчеркивается значимость предиабета как состояние повышающего риск развития не только СД2, но и ССЗ .
Целью данного совета, объединившего экспертов эндокринологов, кардиологов, терапевтов, являлась актуализация предиабета среди кардиологического и терапевтического сообществ для активного вовлечения более широкого круга специалистов в своевременное выявление этого состояния с целью снижения заболеваемости СД2 и ССЗ.
Высокая распространенность предиабета создает предпосылки для дальнейшего роста заболеваемости СД2 и ССЗ в КЗ, что требует от врачей различных специальностей настороженности по раннему выявлению предиабета, поскольку своевременно начатые профилактические мероприятия могут значительно снизить риск развития СД2 и его осложнений в будущем.
Скрининг и диагностика предиабета
Настороженность в отношении наличия у пациента предиабета или СД2 должны возникать у врача каждый раз, когда он обследует пациента не только с начальными нарушениями углеводного обмена, но и целым рядом других состояний. Данные состояния определены как факторы риска развития СД2. Любой человек в возрасте старше 45 лет или
• Возраст старше 45 лет
• Избыточная масса тела и ожирение (ИМТ ≥25 кг/м2)
• Семейный анамнез СД (родители или братья/сестры с СД2)
• Гестационный сахарный диабет или рождение крупного плода
в анамнезе
• Артериальная гипертензия (≥140/90 мм рт.ст. или медикаментозная антигипертензивная терапия)
• Привычно низкая физическая активность
• Холестерин ЛВП ≤0,9 ммоль/л и/или уровень триглицеридов
≥2,82 ммоль/л
• Синдром поликистозных яичников
• Наличие сердечно-сосудистых заболеваний
Сокращения: ИМТ — индекс массы тела, ЛВП — липопротеиды высокой плот- ности, СД2 — сахарный диабет 2 типа.
Таблица 2 или стандартизованный пероральный глюкозотолерантный тест с 75г глюкозы) и частота обследования
Сокращения: ИМТ — индекс массы тела, СД2 — сахарный диабет 2 типа.
Группы для проведения скрининга (глюкоза плазмы натощак
Частота обследования
Любой возраст с ИМТ >25 кг/м2 и, хотя бы еще одним фактором риска (согласно табл. 1)
Лица с предиабетом — 1 раз в год
При нормальном результате — 1 раз в 3 года
Любой человек в возрасте >45 лет
Лица, у которых по данным опросника FINDRISC выявлен умеренный или высокий риск развития предиабета или СД2 (≥12 баллов)
СОГЛАШЕНИЕ ЭКСПЕРТОВ
Диагностические критерии предиабета различных эндокринологических ассоциаций
Сокращения: ГПН — глюкоза плазмы натощак, ПГТТ — пероральный глюкозотолерантный тест, HbA1c — гликированный гемоглобин.
В настоящее время отсутствуют единые позиции по критериям диагностики предиабета .Все экспертные общества и ассоциации относят к предиабету такие состояния как нарушенная гликемия натощак (НГН) и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ). Правда НГН при этом трактуется различными ассоциациями по-разному. Согласно критериям Американской ассоциации диабета под НГН понимают уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) 5,6-6,9 ммоль/л , тогда как по критериям IDF (Международная федерация диабета), РАЭ (Российская ассоциация эндокринологов), NICE (Национальный институт охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи, Великобритания), Diabetes Canada (Канадская ассоциация диабета) — 6,1-6,9 ммоль/л [7, 10-12]. Кроме того, нет единого мнения по поводу включения HbA1c в критерии диагностики предиабета. Так, по рекомендациям ADA, NICE, Diabetes Canadа HbA1c входит в перечень тестов для выявления предиабета, однако с разным диагностическим диапазоном: 5,7-6,4% и 6,0-6,4% согласно критериям ADA и NICE, Diabetes Canada, соответственно . Между тем руководства IDF, РАЭ — пока не рассматривают HbA1c в качестве самостоятельного критерия диагностики предиабета .
Накапливается все больше данных, свидетельствующих о высокой прогностической ценности HbA1c как в определении риска развития СД2, так и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Так по данным метаанализа 16 исследований, включавшего 44203 участника, со средним периодом наблюдения 5,5 лет (2,8-12 лет), показана прямая непрерывная связь между уровнем между HbА1c и последующим риском развития СД2. В частности, было продемонстрировано, что 5-летний риск развития СД2 оказался максимальным (25-50%) в диапазоне HbА1c 6,0-6,5% .
В 2018г были опубликованы результаты 10-летнего наблюдения 11 тыс. ветеранов (2004-2014гг). В группе пациентов с HbA1c 6,0-6,4% риск возникновения СД2 был более чем в 5,59 раз выше по сравнению с группой с HbA1c: 5,0-5,6%, тогда как в группе с HbA1c 5,7- 5,9% — аналогичный риск был выше только в 2,37 раза.
Особого внимания заслуживают результаты исследования TOPICS 4, включавшего 4670 мужчин и 1571 женщин без СД2, в котором сравнивалась способность сочетания различных значений НГН (ГПН 5,6- 6,9 ммоль/л или 6,1-6,9 ммоль/л) и повышенного HbA1c (5,7-6,4% или 6,0-6,4%) в прогнозе развития СД2. Было показано, что при сочетании НГН 6,1- 6,9 ммоль/л с HbA1c 6,0-6,4% вероятность развития СД2 у обследованных лиц в течение 5 лет составляла 100% .
Таким образом, диапазон HbA1c 6,0-6,4% позволяет выявить пациентов, имеющих наибольший риск развития СД2.
Кроме того, было показано, что повышение HbA1c в “предиабетическом” диапазоне имеет значе- ние также в предсказании ССО и общей смертности. Так, в опубликованном 2017г субанализе исследования ARIC, включавшем проспективное наблюдение за 10844 лицами, проводилось сравнение различных критериев диагностики предиабета. Было показано, что использование критериев HbA1c и НГН (6,1-6,9 ммоль/л) обладает наибольшей специфичностью по определению лиц, имеющих риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в течение 10 лет. При этом критерии, основанные на HbA1с, показали небольшое, но статистически значимое преимущество перед другими критериями по дискриминации риска для широкого спектра осложнений . В исследовании ADDITION продемонстрировано, что среди 15634 участников с высоким риском развития СД2 по данным анкетирования, но нормальной толерантностью к глюкозе, риск общей смертности в течение 7 лет был на 21% выше среди лиц с HbA1c 6,0-6,4%, по сравнению с теми, у кого HbA1c был менее 6,0% . Опубликованный в 2018г анализ исследования Whitehall II (когорта 5427 лиц старшего возраста 50-79 лет, срок наблюдения 11,5 лет) подтвердил, что предиабет, диагностированный по уровню HbA1c, ассоциирован с худшим прогнозом по ССЗ и общей
Алгоритм скрининга и диагностики предиабета.
Сокращения: ГПН — глюкоза плазмы натощак, ПГТТ — пероральный глюкозотолерантный тест, HbA1c — гликированный гемоглобин, ФР — фактор риска.
смертности, чем аналогичный диагноз, выставлен- ный по критериям НГН или НТГ [18].
На основании вышеизложенного, совет экспертов предлагает рассмотреть алгоритм скрининга и диагностики предиабета, представленный на рисунке 1. У лиц с высоким риском развития нарушений углеводного обмена может быть выполнен любой из тестов: ГПН, ПГТТ или HbA1c. Однако диагноз предиабета, согласно действующим российским рекомендациям, выставляется только на основании обнаружения НГН и/или НТГ. Выявление значений HbA1c 6,0-6,4% пока не является самостоятельным диагностическим критерием и должно быть подтверждено обнаружением НГН и/или НТГ. Тем не менее, наличие у пациента с предиабетом HbA1c в диапазоне 6,0-6,4% стратифицирует его в группу наибольшего риска развития СД2.
Роль предиабета в сердечно-сосудистом континууме
СД2 является признанным фактором риска ССЗ. Между тем, еще задолго до начала СД2 на фоне фор- мирующейся инсулинорезистентности (ИР) с ком- пенсаторной гиперинсулинемией происходит повы- шение тощаковой и постпрандиальной гликемии — (т.е. формирование предиабета), а также развитие макро- и микрососудистых осложнений .
По данным исследования Шестаковой М. В. и др. (2016), было показано, что распространённость СД2среди пациентов с ССЗ составляет, в зависимости от диагностического метода, от 8% до 14%, а предиабета от 14,6% до 36,4%, что выше соответствующих популяционных показателей, полученных в исследовании NATION — 5,4% и 19,3% для СД2 и предиабета, соответственно. Накопленные данные свидетельствуют, что предиабет значимо повышает риск развития кардиоваскулярных заболеваний на всех этапах сердечно-сосудистого континуума от эндотелиальной дисфункции до сердечной недостаточности (СН).
Нарушение эндотелиальной функции лежит в основе многих ССЗ и ассоциируется с их неблаго- приятным прогнозом . Важно, что механизмы формирования эндотелиальной дисфункции (сосу- дистая инсулинорезистентность, накопления висцеральной (в т.ч. периваскулярной) жировой ткани, гипергликемии) начинают реализоваться задолго до развития СД2, начиная с начальных этапов нарушений углеводного обмена, поэтому дисфункция эндотелия регистрируется уже на стадии ИР и предиабета .
Нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка наблюдается на всех этапах диабетического континуума, включая предиабет (относительный риск диастолической дисфункции =1,77 (95% ДИ 1,10-2,86) по сравнению с нормогликемией) и прогрессирует по мере утяжеления дизгликемии.
*при HbA1c 6,0-6,4 для уточнения диагноза предиабет необходимо проведение ПГТТ или определение ГПН при невозможности выполнения ПГТТ
ДИАБЕТ
Постановка диагноза Диабет
Важно отметить, что статистически значимое негативное влияние нарушений углеводного обмена на диастолическую функцию сохранялось при многофакторном регрессионном анализе, учитывающем такие переменные, как частота сердечных сокращений (ЧСС), систолическое артериальное давление (АД), анамнез СН .
Артериальная жесткость — еще один хорошо изученный интегральный показатель сердечно-сосудистого риска . В исследовании Park, et al. (2012), проводилась оценка артериальной жесткости методом CAVI (cardio-ankle vascular index) и коронарного атеросклероза путем определения индекса коронарного кальция CACS (coronary artery calcium score). Было показано, что у лиц с предиабетом был выше индекс CAVI, а также индекс CACS и выраженность коронарного стенозирования по сравнению с участниками без нарушений углеводного обмена. При этом была выявлена значимая прямая корреляционная связь между CAVI и CACS, а также выраженностью стенозирования.
Более агрессивное течение коронарного атеросклероза на фоне предиабета было подтверждено в исследовании Açar, et al. (2018), в котором 255 пациентов с впервые возникшим острым коронарным синдромом (ОКС) подвергались коронароангиографии с оценкой частоты трёхсосудистого поражения и расчетом индексов SYNTAX и Gensini. Показано, что значение каждого из индексов и частоты много- сосудистого поражения было достоверно выше в группах СД2 и предиабета по сравнение с группой контроля, при этом выраженность коронарного атеросклероза оказалась сопоставимой среди пациентов с СД2 и предиабетом . Таким образом, кардиологи и терапевты должны быть нацелены на активное выявление предиабета и СД2 у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), и в том числе, с ОКС. Важность такого подхода была продемонстрирована при оценке предоперационного статуса нарушений углеводного обмена и связанными с ним госпитальными осложнениями коронарного шунтирования (КШ). Доказано, что активный скрининг перед КШ на дизгликемию позволяет дополнительно выявить около 9% пациентов с СД2 и 10% — с предиабетом. Было продемонстрировано, что пациенты с предиабетом и СД2 имели сопоставимый профиль госпитальных осложнений КШ, частота которых значимо превосходила таковую в группе лиц без нарушений углеводного обмена.
Правовые аспекты ведения пациентов с предиабетом кардиологами и терапевтами
Согласно Порядку оказания медицинской помощи больным с ССЗ (от 15 ноября 2012г No 918н) медицинская помощь может быть оказана в виде первичной медико-санитарной помощи (ПМСП), которая, согласно п. 7, предусматривает “…мероприятия по профилактике, диагностике и лечению сердечно- сосудистых заболеваний и состояний, медицинской реабилитации, формированию здорового образа жизни”.
ПМСП оказывается врачами терапевтами, врачами общей практики амбулаторно и в условиях дневного стационара, а также кардиологами, сердечно-сосудистыми хирургами, врачами по рентген- эндоваскулярным диагностике и лечению в амбулаторных условиях и в условиях стационара.
Таким образом, диагностика предиабета с целью профилактики развития связанных с ним ССЗ и состояний, а также СД2, является составляющей медицинской помощи, оказываемой в амбулаторных, стационарных (в т.ч. дневном стационаре) условиях как кардиологами (в т.ч. сердечно-сосудистыми и рентгенэндоваскулярными хирургами), так и терапевтами (в т.ч. врачами общей практики).
Кроме того, в профессиональном стандарте по профилю “Врач-кардиолог” основная цель вида профессиональной деятельности определена, как “Профилактика, диагностика, лечение заболеваний и (или) состояний сердечно-сосудистой системы, медицинская реабилитация пациентов”. Учитывая значимость предиабета как состояния, увеличивающего сердечно-сосудистые риски, данный стандарт определяет возможность его диагностики кардиологами для профилактики развития СД2 и ССО. Аналогично из профессионального стандарта “Врач- лечебник (врач-терапевт участковый)” следует возможность ведения пациентов с предиабетом терапев- тами .
Ведение пациентов с предиабетом
Основная цель ведения пациентов с предиабетом заключается в профилактике развития СД2 и ССО. В настоящий момент подтверждена эффективность как немедикаментозной, так и медикаментозной стратегии в предотвращении развития СД2 у лиц с предиабетом. Между тем накапливается все больше данных о возможности эффективной профилактики ССЗ при предиабете.
Профилактика развития новых случаев СД2. В рекомендациях по профилактике СД2 у лиц с предиабетом подчеркивается первичная роль мероприятий по активному изменению образа жизни (ИОЖ). Цель данных мероприятий определена как снижение массы тела на 5-7% от исходной за счет соблюдения умеренно гипокалорийного питания с преимущественным ограничением потребления жиров и простых углеводов, а также регулярной физической активности умеренной интенсивности .Показано, что только у лиц с высокой приверженностью к ИОЖ, достигших рекомендованного снижения массы тела, наблюдается наибольший эффект по профилактике СД2. В то же время мероприятия по ИОЖ, которые проводились в клинических исследованиях, сложно применить в реальной клинической практике. Кроме того, большинство участников клинических исследований в последующем снова набирали вес . Поэтому применение медикаментозной стратегии профилактики СД2 у лиц с предиабетом и неэффективностью мероприятий по ИОЖ является обоснованным. Различные фармакологические препараты показали свою эффективность в снижении риска развития СД2: метформин, ингибиторы α-глюкозидазы, орлистат, агонисты рецептора глюка гоноподобного пептида 1 (GLP-1) и тиазолидиндионы. Однако по соотношению эффективность/безопасность, доказанному в длительных исследованиях (наблюдение более 15 лет), метформин занимает лидирующую позицию среди медикаментозных средств, рекомендованных к применению у лиц с предиабетом с целью профилактики СД2 при неэффективности мероприятий по ИОЖ . Данное показание нашло свое отражение в инструкции по применению метформина, в т.ч. и в РФ, которое звучит как: “Профилактика сахарного диабета 2 типа у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития сахарного диабета 2 типа у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля”. Рекомендованная при предиабете доза метформина составляет 1000-1700 мг/сут. после или во время приема пищи, разделенная на 2 приема .
Эффективность и безопасность метформина в плане профилактики СД2 были изучены сначала в исследовании DPP (Diabetes Prevention Program) и сейчас продолжают оцениваться уже в течение более чем 15 лет в следующей части этого исследования DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study), посвященной оценке возможности длительной профилактики СД2 и ССО.
Таким образом, эффективность активных мероприятий по ИОЖ может быть снижена из-за недостаточной приверженности самих пациентов к их самостоятельному длительному выполнению. Поэтому стратегия назначения метформина с целью профилактики СД2 является абсолютно оправданной, если врач и пациент признают неэффективность или невозможность длительно следовать рекомендациям по активному ИОЖ.
Профилактика развития ССЗ у пациентов с предиабетом. В настоящий момент не так много данных исследований, специально спланированных для оценки влияния терапии предиабета на сердечно-сосудистые исходы. Так, в исследовании ACE (Acarbose Cardiovascular Evaluation) не было выявлено влияния терапии акарбозой в течение 5 лет на риск ССО у пациентов с НТГ и ИБС, хотя риск развития СД2 при этом снижался на 18% (р=0,005) . С другой стороны, результаты работы Da Qing Diabetes Prevention Study (n=577) показали, что активное ИОЖ в течение 6 лет достоверно, по сравнению с группой контроля, снижает риск развития сердечно-сосудистой, общей смертности и СД2 на 41%, 29% и 45%, соответственно, в ходе 23-летнего наблюдения . Другие интересные данные, полученные в упомянутом выше исследовании DPPOS, свидетельствуют, что среди мужчин в группе терапии метформином частота развития и выраженность коронарного атеросклероза, оценивавшаяся по индексу коронарного кальция, были достоверно ниже, чем в группах плацебо и ИОЖ. Причем антиатерогенный эффект метформина в этом исследовании не зависел от демографических, антропометрических или метаболических факторов, использования статинов и от того, развился ли СД2 в последующем . Такой эффект метформина может быть следствием наличия у него не только и не столько гипогликемических свойств, сколько дополнительных кардиопротективных эффектов. Так, было показано, что помимо уменьшения массы тела у лиц с предиабетом, метформин снижает уровни С-реактивного белка и тканевого активатора плазминогена (t-PA) , продуктов перекисного окисления липидов , улучшает эндотелиальную функцию и липидный профиль . Также для пациентов с предиабетом продемонстрирована эффективность метформина в снижении систолического АД (особенно у лиц с НТГ и ожирением) и уменьшении гипертрофии миокарда левого желудочка .
Таким образом, представленные данные позволяют говорить о перспективности подходов, связанных с активным ИОЖ и применением метформина для снижения риска развития ССО у пациентов с предиабетом.
Заключение совета экспертов:
1) Предиабет является распространенным нарушением углеводного обмена, медико-социальная актуальность которого обусловлена негативным влиянием на показатели заболеваемости СД2 и ССЗ;
2) Диагностикой предиабета и профилактикой развития связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 должны заниматься терапевты, эндокринологи и кардиологи, что соответствует положениям профессиональных стандартов по данным специальностям;
3) Для повышения эффективности ведения пациентов необходимо создание клинических рекомендаций по предиабету, учитывающих современные научно-обоснованные подходы к ведению данного состояния;
4) Рекомендуется профильным научным медицинским обществам рассмотреть возможность включения информации по предиабету в издаваемые ими клинические рекомендации ;
5) Рекомендуется с целью повышения осведомленности о предиабете широкого круга кардиологов
Литература/References
1. Authors/Task Force Members, Rydén L, Grant PJ, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre- 11. diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task
Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study 12. of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2013 Oct;34(39):3035-87. doi:10.1093/eurheartj/eht108. 13.
2. Alberti KG, Zimmet P, ShawJ. International Diabetes Federation: a consensus on
Type 2 diabetes prevention. Diabet Med. 2007 May;24(5):451-63. doi:10.1111/j.1464- 14. 5491.2007.02157.x.
3. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology 15. and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution
of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur
Heart J. 2016 Aug 1;37(29):2315-81. doi:10.1093/eurheartj/ehw106. 16.
4. Cardiovascular Prevention 2017. National guidelines. Russian Journal of Cardiology. 2018;(6):7-122. (In Russ.) Кардиоваскулярная Профилактика 2017. Российские нацио- нальные рекомендации. Российский кардиологический журнал. 2018;(6):7-122. 17. doi:10.15829/1560-4071-2018-6-7-122.
5. American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes — 2018. Diabetes Care. 2018 Jan;41(Suppl 1):S13-S27. doi:10.2337/dc18-S002.
6. The International Expert Committee. International Expert Committee Report on the Role 18. of the A1C Assay in the Diagnosis of Diabetes. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7):1327-34. doi:10.2337/dc09-9033.
7. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY. 19. 8th edition. 2017; 20,1S:1-121. doi:10.14341/DM20171S8.
8. Dedov I, Shestakova M, Galstyan G, et al. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the 20. adult population of Russia (NATION study). Diabetes Res Clin Pract. 2016 May;115:90-5. doi:10.1016/j.diabres.2016.02.010.
9. Simonova GI, Mustafina SV, Pechenkina EA. Prevalence of metabolic syndrome in Siberia: population study in Novosibirsk. BULLETIN SB RAMS. 2011;31(5):100-6. (In
Russ.) СимоноваГ.И., МустафинаС.В., ПеченкинаЕ.А. Распространённость мета- болического синдрома в Сибири: популяционное исследование в г. Новосибирске. 21. БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН. 2011;31(5):100-6.
